崇祯十二年（1639年），迁任固原副使，期间，巡抚丁启睿传令让他去征讨长武的贼寇，他采用挖地洞火攻的办法消灭了贼寇。

崇祯十三年（1640年），调任湖广驿传道参政，吕大器请求告老还乡，得到崇祯帝的批准。

崇祯十四年（1641年），边关告急，崇祯帝命吕大器留任，担任固原副使。不久，又升任右佥都御史，巡抚甘肃。吕大器弹劾总兵官柴时华的不法行径，于是朝廷解除了柴时华的职务，马上派副将王世宠接替了他。于是柴时华向西边的部落借兵，和土鲁番一起制造动乱，吕大器命令王世宠前往讨伐，打败了柴时华和西边的部落兵，柴时华自焚死了。塞外尔迭选、黄台吉等拥兵请赏，打算侵犯肃州，肃州守臣把他们打走了。吕大器又借着犒赏塞外军队为名，在他们饮马的泉水中投了毒，毒死了他们无数人。又派总兵官马火广带领副将王世宠等人去讨伐叛乱的各番，斩获首级七百多，招安三十八个部落，然后返回。又打败了那里叛贼的余党。西部边境基本上安定了。

崇祯十五年（1642年）六月，升任兵部右侍郎，吕大器仗着自己有本事，性情刚强、急躁，善于避事。当时他看到天下大乱，怕担任军队中的职务，所以极力推辞，并且给吏科投上一封帖子，说自己好酒，好色，贪财，一定不胜任。崇祯帝催促他来京师，他诈称有病不去，又下了一道严厉的诏书批评他，他还是不去，崇祯帝命令有关部门调查后回奏。

崇祯十六年（1643年）三月，吕大器到京。崇祯帝命令他以原官兼右佥都御史，总督保定、山东、河北的军务。当时京城郊区还没有解严，吕大器和和应荐、张汝行等将领飞马前往扼守顺义的牛栏山。总督赵光抃会合各镇兵力在螺山大战，和应荐阵亡，别的将领也多次失败。吕大器领的部队没出过什么事，被提升了一级官俸。

五月，因为保定战事结束，停设总兵官，特设江西、湖广、应天、安庆总督，驻九江，大吕器担任了这个职务。湖北的地盘当时已丢失了，武昌也沦陷了，左良玉驻扎在九江，自称有病不出兵。因为侯恂的缘故，左良玉怀疑大器来是要暗算自己。吕大器亲自到病榻前进行慰劳，左良玉的怀疑方略为解消。后来张献忠在湖南大搞破坏，分派部队打下袁州、吉安。吕大器赶忙派自己的部将和左良玉的部队在樟树镇进攻贼兵，峡江、永新二郡都得到收复。过后建昌、抚州失陷，左良玉、吕大器两人不和，两家的部队私斗，烧毁了南昌城关的乡村。

崇祯十七年（1644年）正月，朝廷决定让吕大器改任南京兵部右侍郎，让袁继咸替换了他。四月，京师沦陷，南京的大臣们讨论立新皇帝。吕大器同意钱谦益、雷縯祚的主张，打算立潞王。还没有确定下来，马士英和刘泽清等将领簇拥着福王来了。福王登基后，在五月六日（6月10日）提升吕大器为吏部左侍郎。吕大器因为以前的不同意见没能实现，自感不安，就在六月十三日（7月16日）上书弹劾马士英，说：“马士英他拥兵入朝，厚颜无耻地在朝廷中逗留不去，翻先皇帝亲定的逆案，想把阮大铖塞进内阁。他的儿子花了几个臭钱就当上都督，他的妹夫没上过战场竟官拜总兵，他自己的姻亲越其杰、田印、杨文骢本来是先朝的罪人，现在却高官厚禄，这些岂不是坏乱了等级名分。像吴生生、郑三俊，我不敢说他们一点过失也没有，但他们正直、宽容、大方，到底是天下好人们所心服的对象；马士英、阮大铖，我不敢说他们连一技之长都没有，但他们自私、虚伪、邪恶，终究会成为国家无穷尽的罪魁祸首。”他的奏疏递进去以后，福王以和好共处，体谅国家答复了他。不久，刘泽清入朝，弹劾吕大器、雷縯祚心中在图谋不轨。吕大器于是请求离职回家，临行之前亲手把福王监国告庙的文件抄了一份送到内阁，表明自己别无他念。马士英对他怀恨不已，又让太常少卿李沾弹劾他。朝廷于是剥夺了吕大器的官籍，又命令法司把他逮捕问罪。因为四川的领土全部失陷，无法找到他的人影才罢休。吕大器被赶走后，李沾被破格提拔为左都御史。钱谦益也因为追随马士英、阮大铖，得以出任礼部尚书，只有雷縯祚被判了死刑。

隆武元年（1645年），唐王即位，把吕大器召为兵部尚书兼东阁大学士。因道路阻隔，很久他才到任。

隆武二年（1646年）八月，清军至汀州，唐王遇难，郑芝龙降清，其子郑成功焚儒服入海起兵。十月十四日（11月20日），吕大器自柳州至端州，与瞿式耜、丁魁楚等拥立朱由榔于广东肇庆监国。吕大器以兵部尚书兼东阁大学士掌兵部。十一月十六日（12月22日），朱由榔于肇庆即皇帝位，改元永历，以明年为永历元年，颁诏中外。十二月，永历帝赴梧州，吕大器请留守肇庆，后东入韶州。

永历元年（1647年）三月，吕大器奉父母驻于贵州乌罗衙署附近之水月庵。秋，吕大器向永历帝上疏，言“川蜀地居上游，为国根本，川蜀安则楚粤俱安，宜及时收拾”。于是永历帝升他为少傅，让他统领西南所有的军队，接替了王应熊，又赐了他尚方宝剑，让他享有见机行事的权力。

永历二年（1648年）夏，吕大器督师至涪州。李占春率所部来迎，到涪州以后，他和将军李占春深相结交。别的将领杨展、于大海、胡云凤、袁韬、武大定、谭弘、谭诣、谭文等都接受吕大器的管辖。

永历三年（1649年）冬，永历帝诏晋吕大器武英殿大学士，宗室朱容藩听说后，自称天下兵马副元帅，驻兵夔州。吕大器传令李占春、于大海、胡云凤讨伐，把朱容藩斩杀。

永历四年（1650年）春，吕大器奉诏到达思南，得病，于是王祥请求让他到遵义养病，得到永历帝的同意。二月二十九日（3月30日），吕大器行至都匀府独山州（今贵州省黔南布依族苗族自治州独山县），病重，草遗疏数纸后薨逝，享年五十三岁。后受王祥襄助，获葬于遵义之海龙坝（今遵义市红花岗区海龙镇）。李占春闻讣后，令三军为吕大器缟素一月。永历帝闻讣后大恸，为辍朝三日。一切祭葬赠荫，皆视国故。帝赐谥曰“文肃”。

清康熙二十六年（1687年），春夏之交，吕潜自遵义海龙坝迁父吕大器柩回蜀中遂宁。先葬遂宁磨溪，再迁遂宁北门外嘉禾桥，与母吕氏合葬。

吕大器的诗歌悲凉豪宕，尤以边塞诗、军旅诗称雄于世，山河沦陷之感时托于笔端纸墨，世人称其诗作“笔老情深”。清代费密编选《剑阁芳华集》、《遂宁县志》等录有吕大器诗作。

明思宗朱由检：卿航海而来，忠义可嘉。（《吕文肃公传》引）

徐石麒：今幸翁台慷慨自负，忠纯无二，出其余绪，自可梨庭扫穴，一洗吾儒之耻！然后入赞密勿，如杨石淙故事。美哉洋洋！石麒羡之。（《可经堂集》）

梁云构：东川工诗，喜游，志在奇山水。（《豹陵集》）

陈龙正：台台之心神目力，则当世之真冢宰、真辅弼也。（《几亭全书》）

瞿式耜：①至于东川素有才路，为人亦爽恺。（《瞿忠宣公集》）②吕东川每事决断，不肯模棱。（《瞿忠宣公集》）

破山禅师：持正果决，刚毅勇为。（《锦江禅灯》引）

敏树如相：敬羡乡尊，位居极品，家传后裔，不以声名自拘焉。得燔柴所缚，虽然致君泽民，海内无不称善。如风清月朗，天下莫不仰观，以为不愧王师。此真七朝元老，大中正柱国也。（《敏树禅师语录》）

邓汉仪：东川诗，思精而语丽。（《明诗纪事》引）

黎士弘：风规举止，真大臣也。（《明诗纪事》引）

费密：①公惟仰天拒吭而已，凄楚断绝，公诗之乱也哉！夫水之为物，流为江河，汇为湖泽，水因其所止而遂变。惟诗亦然，志之深者，其思苦，思苦则比兴远。览公之诗，庶几得公志之所立也欤！（《<吕文肃诗>序》）②虽先人本末不尽于此，然扬历中外，平生节义，亦可知其大略矣。（《<吕潜文肃公诗>跋》）

朱彝尊：吕公驱驰南北，尽瘁行间。（《明诗综》）

张斐：公为人方严敏察，有文武大略，尤嫉恶，虽大潘强宗无所避，以此著功名，亦以此腾诽谤声。（《莽苍园稿》）

周彭年：余初读公家传，知公性刚果廉毅，任国事则不计利钝，不恤毁誉，常愤愤，怀扫除天下志。继按史传，公之灭长武贼，讨西塞番，拒顺义之大敌，击樟树之狡寇，以及守乡城、诛柴镇、劾马阮、讨容落藩诸梗概。更阅《东林传》，载公疏诋马阮云“赤眉铜马合凑而糜烂，神京桧贾，温敦接踵，而横居津要”句。益征家传，公志之足信也。既而留都破，公不以势棘难为，而犹之闽之粤。以文臣而任军国重寄者，几又六载。竟以王事卒于都匀，可谓鞠躬尽瘁者矣。（《<文肃公史传>跋》）

陆廷抡：①公为人方严敏察，有文武大略，尤嫉恶。虽大藩强宗，无所避。以此著功名，亦以此腾诽谤声。（《吕文肃公传》）②公刚果廉洁，自服官以来，备历岩疆。常愤愤怀扫除天下之志。其在甘肃御土番，在保定、江楚御卤寇，皆有绪。晚节崎岖西南，尤以身任军国之重，不计钝，不恤毁誉。论者谓烈皇以天下之大，为螘贼芥取，而区区一隅，仅如黑子之著面，顾能竭蹶支吾，绵历三纪。盖自王、何两阁部而后，公之功于是为多。至于容藩之乱，承制剪灭，以文臣定叛宗，尤从来制府所未有。考诸国史三百年，惟文成一人。然王当方中之日，而公鼓已竭之气。王以四国之众，而公倚一校之师，以此较，彼熟难熟易？必有能辨之者。（《吕文肃公传》）③文武兼资，威怀并用，则公素所蓄积也。故能支倾扶危，砥柱王室。今公死三十载，而西南诸部曲犹多以功名自见于时者。向令年不遽夺，祥暨占春，一时忠志士皆得执鞭弭属，橐鞬以奉公，指使西南，成败未可知也。人之云亡，邦国殄瘁，悲乎！（《吕文肃公传》）④顾天之胜人也，一敌除复生一敌。公之抗天也，一君死更立一君。且与三巴五开君子，前推后挽，左提右挈。凡所以扑灭叛逆、张皇军国，以为修内攘外之计者，固已谋无不周而力无不殚。（《吕文肃公传》）

陈鼎：先生以皦日直矢之躯，而与群奸同事，无异麻生蓬蒿中也，安能一日容其直哉？卒至安不终日，而又皇皇奔走于苗蛮僰僰之中，希一申大义于天下，至于死而后己，亦可哀矣。嗟乎！此皆东林人物也，谁谓东林邪党耶？（《东林列传》）

张廷玉等：大器负才，性刚躁，善避事。（《明史》）

全祖望：其时小宰，则吕公大器也。（《鲒埼亭集外编》）

李调元：文肃诗音旨凄壮，逼似少陵。（《明诗纪事》引）

温睿临：大器负才而性刚，善于避事。（《南疆绎史》）

徐鼒：①大器负才，性刚躁，善避事。（《小腆纪传》）②大器盖机权干略，有用之才也。使尽所展布，未必无救于时。乃以定策二心，为群邪所齮龁，狼狈去国，为可撼也。考士英、泽清诸人无足责，吾独惜夫大器者，挟趋避之术以事君，而不克为纯臣也。（《小腆纪年附考》）

西亭凌雪：大器负材而性刚，见天下多故，久于军旅，意欲避事。（《南天痕》）

吕大器著有《东川诗草》《次梅集》《塞上草》《东川文集》《抚甘督楚疏稿》等。

张廷玉等《明史·卷二百七十九·列传第一百六十七》