弘化元年（1844年），德川齐昭四十四岁时，因为铁炮齐射事件，连带被问罪前年的佛教压制事件等，德川齐昭依照幕府的命令将家督之位转让给和正室吉子所生的嫡长子，十二岁的德川庆笃，外加强制隐居、被命令谨慎处分。之后，水户藩门阀派的结城寅寿掌握实权而进行专横政治。不过，由于支持德川齐昭的下士层所做的复权运动，弘化三年（1846年）时解除谨慎命令，嘉永二年（1849年）时，德川齐昭也被默许可干预藩政。

嘉永六年（1853年）六月，在美国海军将领马休·佩里率军舰来到浦贺时，德川齐昭给德川幕府献上了六十四门大炮，安装在品川炮台。此外，德川齐昭还让人按照西洋的图纸制造了比较原始的军舰。马休·佩里写给征夷大将军的信的内容与美国总统所写的国书的内容大同小异，用恫吓的语气要求日本洞察世界形势，早日与美国缔结友好通商条约。德川幕府实权派人物老中阿部正弘召集幕府官员讨论是否应该和美国签订友好通商条约。阿部正弘写信向德川齐昭征求意见。德川齐昭内心非常矛盾，想攘夷，又觉得日本不具备攘夷的实力。此时，阿部正弘内心也无比纠结，想维护“祖宗之法”，但慑于美国坚船利炮的威力，不敢轻举妄动。于是，阿部正弘到德川齐昭的府上请教。最终，德川齐昭建议阿部正弘接受美国国书，并仔细研究里面的内容。此后，德川幕府在内政外交政策上向德川齐昭咨询成为惯例。这对之后的日本政局产生了重大影响。阿部正弘从内心深处并不希望日本对外开放，德川齐昭一贯倡导攘夷论，阿部正弘不能忽视德川齐昭这一派的势力。松平春岳德高望重，也一直怂恿阿部正弘征求德川齐昭的意见。

对于德川幕府来说，究竟是否应该接受美国总统在国书中提出的条件是一个很棘手的问题。德川幕府向德川齐昭征求意见。幕府官员们最感到头疼的是日本的武备力量太弱。一旦和欧美国家开启战端，后果不堪设想。基于上述情况，阿部正弘只能答应美国提出的条件。当时，德川齐昭在日本全国德高望重。为了转移社会舆论的批判矛头，阿部正弘一有事情就派自己的心腹到德川齐昭在江户的府邸，将幕府的会议记录拿给德川齐昭看，之后让德川齐昭提出建议。德川齐昭主张祖宗之法不能变，反对与美国通商。德川齐昭本来不是墨守成规之人，他主张坚持祖宗之法不能变，是因为他认为与美国通商对日本不利。因德川幕府的意见和德川齐昭的意见不能取得一致，之后的政局发生了混乱。尽管如此，阿部正弘也不能忽视德川齐昭的建议及其代表的势力，还是遇事就咨询德川齐昭，尽量折中处理德川幕府的决定和德川齐昭的建议。

嘉永六年（1853年）六月，德川家庆去世。阿部正弘谨遵德川家庆的遗命，准备起用德川齐昭。这时松平春岳也劝阿部正弘请德川齐昭辅佐德川家定。德川齐昭众望所归，连桀骜不驯的岛津齐彬都很推崇德川齐昭。因此，阿部正弘起用了德川齐昭，让他参加德川幕府召开的会议。在此之前，阿部正弘让心腹向德川齐昭透露幕府财政拮据的情况，敦促德川齐昭在会议上改变原来的攘夷主张。阿部正弘在征求了德川齐昭的意见的基础上，召集所有幕府官员、大名开会，会上让人宣读了美国国书的日语译文，让与会者在深思熟虑的基础上，就是否答应和美国通商一事畅所欲言，建言献策。此后，德川幕府开了大名参与国政的先例。

安政二年（1855年），德川齐昭参予军制改革。同年，发生安政大地震，藤田东湖和户田忠太夫等的智囊因事故死亡的等不幸的事件发生。安政四年（1857年），阿部正弘去世，和堀田正睦成为实际的老中首席，对于开国论强烈反对，因此与推进开国的井伊直弼对立。

之后的十三代将军德川家定的将军继嗣问题，拥立儿子一桥庆喜形成一桥派的齐昭和拥立德川庆福形成南纪派的井伊直弼正面对立，可是齐昭在这个政治斗争输了。安政五年（1858年），成为大老的井伊直弼独断的签订了日美和睦通商条约，而南纪派的德川庆福（德川家茂）也成为十四代将军。

安政六年（1859年）井伊直弼在未得到孝明天皇许可的情况下，擅自在《日美修好通商条约》上签字，并决定以纪州的德川庆福为将军后嗣，随后又罢免堀田正睦的老中职位。这招致一桥派的不满，在预定公布将军继嗣前一日的6月24日，德川齐昭和尾张藩主德川庆恕突然到达江户，分别登城指责井伊直弼“违敕”，并建议拥立一桥庆喜。由于法定登城日是1日和15日，所以被称为“不时登城”。井伊直弼则利用德川家定病重，以将军名义打压改革派。翌日，幕府宣布立德川家茂(即德川庆福)为嗣子。7月5日，命令德川齐昭、松田庆永隐居，一桥庆喜停止登城。次日，将军德川家定病逝。

万延元年（1860年）八月十五日，蛰居处分仍然没有解除，德川齐昭却因为心肌梗塞突然逝世，享年六十一岁。由于同年三月发生了樱田门外之变导致井伊直弼之死，因此传出了德川齐昭是被井伊直弼的彦根藩士暗杀的谣言。

文久二年（1862年）赠从二位权大纳言。明治二年（1869年）追赠从一位。明治三十六年（1903年）六月二十七日，追赠正一位。

中英鸦片战争之前，天保九年（1838年），德川齐昭即以日本自古以来在马上用枪射击的技术，设计大大小小的炮弹技术，命名为“神发流炮术”。《列公行实》记载：“公演习鸟铳，一日千发，自早朝从事，至日晒其功既完。众人皆惊其精敏，自是本藩诸士往往仿公之所为，研究铳炮，至有百发百中者。”鸦片战争结束后，天保十四年（1843年），德川齐昭遣家臣吉野俊贞，田土部胜全到长崎的西洋炮术家高岛秋帆门下，直接学习西洋军事技术，由高岛传授西洋炮术，研发、融合成“神发流炮术”。德川博物馆藏《烙丸全备》全三卷，序言称“荷兰军学校头扶屈氏著作《烙丸用法》一篇，由兵法书翻译家坪井良翻译自《烙丸用法》中的《烙丸明辨》；嘉永六年（1853年）10月20日黑船事件之际，坪井良将荷兰兵书《烙丸用法》的《烙丸明辨》翻译，校正及删改，内容纪录度量衡比例，秤量比例，时刻比例三部分在开头部分有《烙丸自序》一篇、《烙丸全备》（卷一）、《烙丸用法试验》（卷二）、《烙丸》（卷三）等，并详细记载着各式火药、枪炮的制造过程，重要的部分则由德川齐昭以朱批表示”。此外，德川齐昭设计出涵盖西洋流派，被称为“大极阵”的新式枪阵的枪炮中心，致力于枪炮的生产及海岸防御政策，提倡国民皆兵路线，推动西洋现代兵器的国产化，其影响力遍及幕府和全国各藩地。加上德川齐昭和洋折中的《大极阵》为水户藩撷取西洋技术的优点，企图建构出有利于日本近代化的发展。

水户藩肥沃的土地较少，经济上不富裕。水户藩的藩主和藩士们生活奢侈，又逢连年歉收，坐吃山空，藩士们和民众皆面有菜色。在继任水户藩藩主的第二年，亦即天保元年（1830年）正月，德川齐昭就公布了俭约令，整肃社会风气。天保元年（1830年）秋天，德川齐昭明令藩士们穿棉布服装。

天保十一年（1840年）十月，德川齐昭命人修建仓库，加强储备，以备灾年、荒年之需。水户藩的藩士中贫穷者居多，天保十一年（1840年）十一月，德川齐昭下令：将欠公债的藩士的债务一笔勾销；欠个人的债务允许藩士分年偿还，利息一笔勾销。德川齐昭禁止放高利贷，禁止藩士抵押武器借钱。

另外，水户藩分给藩士的土地由于年代久远，土地边界不清，兼并强夺现象时有发生，弊端重重。弘化元年（1844年），德川齐昭命人重新丈量土地，按照土地的肥瘠程度划分等级。之后，水户藩给藩士们颁发封地文书。这样一来，财政秩序得到了整顿。

德川齐昭继承了德川光圀的遗志，尊崇神道，抑制佛教，在水户藩修建鹿岛祠及圣庙。德川齐昭的“学校之义”，目的在建设藩校“弘道馆”。天保十一年（1840年）2月，任命藤田东湖、户田中敞等人为“弘道馆挂”；4月，任命会青山延于、会泽正志斋等人为“教授头取”；天保十二年（1841年），德川齐昭修建学校，将其命名为弘道馆，教授文、武、礼、乐、射、兵法、火炮、医术。“弘道馆”语出《论语·卫灵公》第十五篇“人能弘道，非道弘人”。在此之前，德川时代已有谷田部（常陆）、彦根（近江）、出石（但马）、福山（备后）及佐贺（肥后）等五所“弘道馆”成立。水户弘道馆有别于德川时代各藩藩校（公立学校）的祭祀孔灵它普及儒学的教育方针，融合德川家康的“尊皇”思想，水户初代藩主德川赖房的神道思想及二代藩主德川光圀敬神崇儒的思想为一体，教育的主要基本精神有神儒一致、忠孝一致、文武一致、学问事业一致等五项重要目标。换言之，水户弘道馆内同时设置鹿岛神社的神灵及孔子庙，甚至有神道先于儒学的现象，这些精神都在德川齐昭的《弘道馆记》中做了明确的说明。藤田东湖的《弘道馆记述义》《弘道馆梅花诗》具体说明了弘道馆教育的方针。德川齐昭推动改革的目标为奖励文武，富国强兵及实施简约。

德川齐昭让自己的嗣子和其他儿子们注射疫苗，进而向水户藩的民众普及。

文政十二年（1829年），藤田东湖带头策划了拥立德川齐昭的运动，因此得到水户藩第九代藩主德川齐昭的信任，成为水户藩的政治中心。天保八年（1837年），德川齐昭命藤田东湖为即将创建的藩校弘道馆起草《弘道馆记》草案，阐明其理念。在天保五年（1834年）十一月十七日，德川齐昭给幕府老中大久保忠真的信件中写道：“鄙人认为，将军敬京都之仪，天下自然大统，第一，应适其身份，士民尊敬其领主，领主尊敬将军，将军尊敬京都，若忘其身份应称乱民。”总之，只有位于封建阶级秩序顶点的将军才能直接尊崇天皇，大名、藩士直接尊王不仅不合适，反而会被认为“犯分逾等”“僭乱之罪”。这种尊王论绝对肯定现存的幕藩体制，以敬幕为实质内容。

德川齐昭等发展了国体论的另两层意义，即神道的始源绝对性和优越性、日本风俗及文物的优越性，并重构了国体论的哲学基础。德川齐昭认为，“神国之道”是“天地之大道”“恭惟上古神圣立极垂统，天地位焉，万物育焉，其所以照临六合、统御宇内者，未尝不由斯道也”，因而构成了日本国体优越论的根本缘由，而孔子之道只是使“神国之道益明、制度愈备”的补充，即“取西土之教（指儒教）”。在此，与国学者无异，他对孔孟之道做了狭隘化的解释，而这也得到了其后会泽正志斋等学者的继承。不但如此，他亦认为，因为日本有“神国之大道”，所以“风俗之美优于异邦，威稜之健奋于四夷，一无所缺”。显然，他的国体论是一种意图以“神国之道”为逻辑基础，又以神州、皇统和文物风俗的优越性为表征，进而以此统一天下人心而实现尊皇攘夷的日本主体性和优越性话语体系。它反映了国体论的逻辑基础从儒教名分论向“本原的”神道的转变，并标志着这种国体论的初步形成。

德川齐昭非常重视水户藩陆军的练兵工作。德川齐昭经常身着戎装，检查部队的练兵情况。每年春天，德川齐昭都会率领部队在原野上狩猎，借这个机会演习攻守阵法。平时，德川齐昭督促部队后勤部门购买、修理刀枪、火枪等武器，以便在发生战事时立刻投入使用。德川齐昭对家臣和藩士们说：“我发布俭约令不是因为吝惜财物，而是为了节省无用的消耗，加强武备。”

天保九年（1838年），德川齐昭认为“清国无论如何乃一重要之大国，夷狄不敢轻易问津”，朝鲜为“贫弱之小国，不足挂齿”，英国会最先对日本下手，然后再征服清朝。

德川齐昭葬于德川家族历代墓地瑞龙山内（今茨城县常陆太田市）。