至正十五年（1355年）五月，郭子兴长子郭天叙为濠州都元帅，张天祐、朱元璋分任左右副元帅。六月，陈埜先率众数万，直攻太平城。朱元璋临危不惧，沉着指挥，大败陈埜先，陈埜先被迫投降。七月，朱元璋命徐达等攻取了溧水、溧阳、句容、芜湖等地。九月，郭天叙、张天佑率军攻集庆。陈埜先临阵叛变，与元军合兵拒战，郭天叙、张天佑措手不及，战败身亡。而陈埜先亦被金坛县的地主武装误杀，余部由其子陈兆先率领，屯驻方山，与元行省蛮子海牙在采石的舟师互为犄角，窥伺太平。至正十六年（1356年）二月，朱元璋大败蛮子海牙舟师于采石，打破了元军对长江的封锁。三月一日又亲率大军，水陆并进，进攻集庆，先破陈兆先军于江宁镇，继而败元军于蒋山。初十日，攻破集庆城，元守将福寿战死，水军元帅康茂才投降。攻下集庆后，朱元璋即改集庆为应天府，建立江南行省。大宋政权任命他为江南行省平章，不久升为丞相。此后，朱元璋即以应天为根据地，分兵略镇江、金坛等地，逐渐发展壮大，成为一支强劲的军事力量。