正统九年（1444年），明英宗命高谷主考应天府乡试。

正统十年（1445年）十月，高谷由侍讲学士升为工部右侍郎，入内阁参预机务。

正统十二年（1447年），进阶通议大夫。十一月，明英宗追赠高谷等内阁大臣的先辈和妻子。

正统十三年（1448年）二月，明英宗命高谷担任会试主考官。

正统十四年（1449年），明英宗亲征，命高谷留守。八月，高谷升为工部尚书兼翰林院学士，仍掌内阁事务。都是边情紧急，朝廷严选使者，得中书舍人赵荣，升大理寺少卿，高谷嘉奖赵荣忠心，解所束金带送他。

景泰元年（1450年）八月，明英宗自瓦剌回朝，因迎接的礼仪太薄，千户龚遂荣投书给高谷，说礼仪应当隆重些，可以援引唐肃宗迎回太上皇的故事。高谷把它装在衣袖中带入朝廷，拿出来给群臣看，说：“武夫尚且知礼，何况儒臣呢？”众人都称赞他说得好。胡濙、王直想报告明代宗，高谷说：“迎接之礼已经又议上去了，皇上久没下决定。如果又呈进这封信，使皇上知道朝野同心，这可能也是一助。”都御史王文认为不可。后来言官把这书信奏了上去。明代宗质问从哪儿得来，高谷回答说：“从臣这儿。”随即他上书恳请明代宗照龚遂荣的建议办。明代宗虽然没有听从，但也不加罪。

景泰二年（1451年）十二月，明代宗以高谷德高望重，进升他为少保、东阁大学士。

景泰三年（1452年）四月，明代宗易储，高谷被加封为太子太傅，支给二职俸禄，高谷恳切推辞，不被允许，不久又赐阶荣禄大夫。

景泰五年（1454年）四月，应天府、凤阳府发生灾荒，明代宗命高谷祭祀三陵，赈灾贫民。

景泰七年（1456年）五月，《寰宇通志》书成，进升为谨身殿大学士，仍兼东阁大学士。当时内阁有七人，他们之间意见多不合。高谷清明正直，所持的意见也正。王文是高谷所推荐，却屡次排挤高谷。高谷多次请求解除机要职务，明代宗不许。都给事中林聪因忤逆权贵要人被判死罪，高谷力救，结果他只受到薄惩。陈循和王文陷害考官刘俨、黄谏，明代宗命礼部和高谷复阅试卷。高谷极力说刘俨等人无私，并说：“权贵子弟与寒士竞争，本已不可，何况他们不安义命，想因此而陷害考官呢？”明代宗于是赐陈循、王文的儿子考中，只黜退了林挺一人，这事得以过去了。

天顺元年（1457年）正月，明英宗复位，陈循、王文等人都被责备斥出，高谷继任内阁首辅。二月，高谷也因病辞职，明英宗觉得高谷是长者，对廷臣说：“高谷在内阁时，议迎驾之礼和南宫之事，曾对朕有帮助。赐给他金帛袭衣，派给驿船送他回去。”不久又赐给敕书奖励。

高谷辞职之后，杜门谢绝宾客。有人问到景泰、天顺年间的事，他总是不回答。

天顺四年正月十日（1460年2月2日），高谷去世，享年七十岁。

成化二年（1466年）十月，在礼部尚书姚夔的建议下，明宪宗下令赠高谷为太保，谥号“文义”。

成化三年（1467年）二月，明宪宗恩荫高谷之子高峘入国子监读书。

成化四年（1468年）十月，明宪宗又授予高谷之子高峘为中书舍人。

景泰年间，明代宗出于个人利益的考量，对迎接身处瓦剌的明英宗回銮之事并不热衷。即便在蒙古方面明确表示放还明英宗时，明代宗仍纠缠于迎驾的礼节问题而犹豫不决。尽管圣意暧昧，但高谷决主张以厚礼迎回明英宗，欲派商辂亲赴居庸关恭候明英宗銮驾。正是高谷等人的坚持，让明帝国的君王没有长期以俘虏的身份蒙受羞辱，而与圣意相左的阁臣也并未因此受到任何惩罚。这一看似无足轻重的事件，对于内阁制度的构建有着重要意义。阁臣不必为保全自己的地位而对圣意曲意逢迎，而是坚守政治伦理上的忠诚。

明英宗朱祁镇：卿以智识文学，执经事朕，恭慎小心，积有岁年。（《明英宗实录》引）

明代宗朱祁钰：卿等（陈循、高谷）历事有年，今又匡辅朕躬，宜兹宠嘉。（《明英宗实录》引）

孙继宗等：谷工诗，善书劄，性高简，士大夫非素知者罕与接见。为人淳谨廉静，其议奉迎救林聪、刘俨三事，为匡建之大者，士林称颂云。（《明英宗实录》）

李贤：公简重清介，与人无泛交，义之所在，勇于必言。虽违众不恤也，在位论荐，多号得人，可谓慥慥乎，笃实之君子矣。（《工部尚书谨身殿大学士兼东阁大学士致仕高公谷神道碑铭》）

姚夔：谷清慎自持，端亮有守。始侍经筵，继入内阁，恪持公论，孜孜为国。当先帝北巡，力主迎銮之议。及驾还，独建郊迎之策。后遂乞归田里，进退有道，始终不渝。（《明宪宗实录》引）

叶盛：又如文臣中尚书、都御史、卿佐等官，纯诚朴忠如王直、胡濙、高谷。（《明宪宗实录》引）

张廷玉等：①谷美丰仪，乐俭素，位至台司，敝庐瘠田而已。（《明史》）②高谷之清直，胡濙之宽厚，王直之端重，盖皆有大臣之度焉。当英、景之间，国势初更，人心观望，执政任事之臣多阿意取容。而谷、濙卷卷于迎驾之仪，直侃侃于遣使之请，皆力持正议，不随众俯仰，故能身负硕望，始终一节，可谓老成人矣。（《明史》）

高谷曾前往海印寺书写佛经，归途中遇雨，他赤着脚回来。有人对他的劳苦表示惊讶，他说道：“光我一人苦哪值得怜惜，何不转告执政要员们禁止抄写佛经，那样受益的人就多了。”执政大臣们听到他的这番话，十分器重他。

高谷在一次任公宴上，穿的还是用新花样补缀起来的旧衣袍，外面的人说他是“高学士锦上添花”。

高谷的妻子凶悍妒忌，没有生孩子。有一次，陈循和高谷谈到她。高谷的妻子在屏后听到了，立即出来大骂陈循。陈循当即掀翻了桌子，愤怒地列举她的罪过，说：“你生不了儿子，又不容纳妾，这是要断绝高家的后嗣呀！我当禀奏朝廷，按律令处置你。”从这以后，高谷的妻子妒意稍减，高谷才得以娶妾生子。

高谷著有《育斋集》八十卷，另有《诗集》十七卷、《归田》三卷、《拾遗》一卷付梓行世。

高谷墓位于江苏省兴化市兴东镇沙家村北一圩子，现为西鲍窑厂所在地。据史料记载，规模恢宏，有神道碑、石人、石马数对。大学士李贤为之撰墓志，巡抚郑晓撰行略，现为市级文物保护单位。